Тиолированные полимеры, называемые тиомерами, представляют собой функциональные полимеры, используемые при разработке биотехнологических продуктов с целью продления времени пребывания лекарств в слизистой оболочке и улучшения абсорбции лекарств. Название тиомер было придумано Андреасом Бернкопом-Шнурхом в 2000 году. Тиомеры имеют тиолсодержащие боковые цепи. Сульфгидрильные лиганды с низкой молекулярной массой ковалентно связаны с полимерной основой, состоящей в основном из биоразлагаемых полимеров, таких как хитозан, гиалуроновая кислота, производные целлюлозы, пуллулан, крахмал, желатин, полиакрилаты, циклодекстрины или силиконы.
Тиомеры демонстрируют свойства, потенциально полезные для неинвазивной доставки лекарств через рот, глаза, нос, пузырь, буккальный и вагинальный пути. Тиомеры также демонстрируют потенциал в области тканевой инженерии и регенеративной медицины. Различные тиомеры, такие как тиолированный хитозан и тиолированная гиалуроновая кислота, коммерчески доступны в качестве материалов для каркасов. Тиомеры можно напрямую прессовать в таблетки или давать в виде растворов. В 2012 году было представлено второе поколение тиомеров, называемых «преактивированными» или «S-защищенными» тиомерами.
В отличие от тиомеров первого поколения, предварительно активированные тиомеры устойчивы к окислению и демонстрируют сравнительно более высокие мукоадгезивные и проницаемые свойства. Одобренные тиомерные продукты для использования человеком, например, глазные капли для лечения синдрома сухого глаза или адгезивные гели для лечения аллергии на никель.
Свойства и применение
Мукоадгезия
Тиомеры способны образовывать дисульфидные связи с цистеиновыми субструктурами слизистого гелевого слоя, покрывающего слизистые оболочки. Благодаря этому свойству они проявляют до 100 раз более высокие мукоадгезивные свойства по сравнению с соответствующими нетиолированными полимерами. Благодаря своим мукоадгезивным свойствам тиолированные полимеры являются эффективным средством в лечении таких заболеваний, как сухость глаз, сухость во рту и синдром сухого влагалища, в которых задействованы сухие слизистые поверхности.
Гелеобразование in situ
Различные полимеры, такие как полоксамеры, проявляют свойства гелеобразования in situ. Благодаря этим свойствам их можно вводить в виде жидких составов, образующих стабильные гели после достижения места нанесения. Таким образом, можно избежать непреднамеренного быстрого выведения или вытекания состава из слизистых оболочек, таких как слизистая оболочка глаз, носа или влагалища. Тиолированные полимеры способны обеспечивать сравнительно более выраженное увеличение вязкости после нанесения, поскольку происходит обширный процесс сшивания путем образования дисульфидных связей между полимерными цепями из-за окисления. Этот эффект был впервые описан в 1999 году Бернкоп-Шнурхом и др. для полимерных вспомогательных веществ. Например, в случае тиолированного хитозана было показано более чем 10 000-кратное увеличение вязкости в течение нескольких минут. Эти высокие свойства гелеобразования in situ могут также использоваться для множества других целей, таких как для парентеральных составов, в качестве материала покрытия или для пищевых добавок.
Контролируемый выброс препарата
Благодаря длительному высвобождению препарата можно поддерживать длительный терапевтический уровень препаратов, демонстрирующих короткий период полувыведения. Следовательно, можно уменьшить частоту дозирования, что способствует улучшению соблюдения режима лечения. Высвобождение препаратов из полимерных систем-носителей можно контролировать с помощью простого процесса диффузии. Однако до сих пор эффективность таких систем доставки была ограничена слишком быстрым распадом и/или эрозией полимерной сети. Используя тиолированные полимеры, можно преодолеть этот существенный недостаток. Благодаря образованию меж- и внутрицепочечных дисульфидных связей в процессе набухания стабильность матрицы полимерного носителя препарата значительно улучшается. Следовательно, гарантируется контролируемое высвобождение препарата в течение многих часов. Существует множество систем доставки лекарств, использующих эту технологию.
Ингибирование ферментов
Из-за того, что связывание ионов металлов необходимо для поддержания ферментативной активности различных ферментов, тиомеры являются мощными обратимыми ингибиторами ферментов. Многие неинвазивно вводимые препараты, такие как терапевтические пептиды или нуклеиновые кислоты, разрушаются на слизистой оболочке мембраносвязанными ферментами, что значительно снижает их биодоступность. В случае перорального приема этот «ферментативный барьер» еще более выражен, поскольку происходит дополнительная деградация, вызванная люминально секретируемыми ферментами. Из-за своей способности связывать ионы цинка через тиоловые группы тиомеры являются мощными ингибиторами большинства мембраносвязанных и секретируемых цинк-зависимых ферментов. Из-за этого ингибирующего эффекта ферментов тиолированные полимеры могут значительно улучшить биодоступность неинвазивно вводимых препаратов.
Антимикробная активность
In vitro было показано, что тиомеры обладают антимикробной активностью по отношению к грамположительным бактериям. В частности, N-ацилтиолированные хитозаны демонстрируют большой потенциал как высокоэффективные, биосовместимые и экономически выгодные антимикробные соединения. Ведутся исследования метаболизма и механистики с целью оптимизации этих тиомеров для клинического применения. Благодаря своей антимикробной активности тиолированные полимеры также используются в качестве покрытий, которые предотвращают адгезию бактерий.
Улучшение проницаемости
Тиомеры способны обратимо открывать плотные контакты. Ответственный механизм, по-видимому, основан на ингибировании тирозинфосфатазы белка, участвующей в процессе закрытия плотных контактов. Благодаря тиолированию эффект усиления проницаемости полимеров, таких как полиакриловая кислота или хитозан, может быть улучшен до 10 раз. По сравнению с большинством низкомолекулярных усилителей проницаемости, тиолированные полимеры обладают тем преимуществом, что не всасываются из слизистой оболочки. Следовательно, их эффект усиления проницаемости может поддерживаться в течение сравнительно более длительного периода времени, а системные токсические побочные эффекты вспомогательного агента могут быть исключены.
Ингибирование эффлюксного насоса
Тиомеры способны обратимо ингибировать эффлюксные насосы. Благодаря этому свойству поглощение слизистой оболочкой различных субстратов эффлюксных насосов, таких как противораковые препараты, противогрибковые препараты и противовоспалительные препараты, может быть значительно улучшено. Предполагаемый механизм ингибирования эффлюксных насосов основан на взаимодействии тиолированных полимеров с трансмембранным доменом, образующим канал различных эффлюксных насосов, таких как P-gp и белки множественной лекарственной устойчивости (MRP). Например, P-gp демонстрирует 12 трансмембранных областей, образующих канал, по которому субстраты транспортируются за пределы клетки. Два из этих трансмембранных доменов, а именно 2 и 11, демонстрируют в положениях 137 и 956 соответственно цистеиновую субъединицу. Тиомеры, по-видимому, входят в канал P-gp и, вероятно, впоследствии образуют одну или две дисульфидные связи с одной или обеими цистеиновыми субъединицами, расположенными внутри канала. Из-за этого ковалентного взаимодействия аллостерические изменения транспортера, необходимые для перемещения лекарственных препаратов за пределы клетки, могут быть заблокированы.
Комплексообразование ионов металлов
Тиомеры обладают способностью образовывать комплексы с различными ионами металлов, особенно с ионами двухвалентных металлов, благодаря своим тиоловым группам. Например, было показано, что тиолированные хитозаны эффективно поглощают ионы никеля.
Тканевая инженерия и регенеративная медицина
Поскольку тиолированные полимеры проявляют биосовместимость, свойства клеточной имитации и эффективно поддерживают пролиферацию и дифференциацию различных типов клеток, они используются в качестве каркасов для тканевой инженерии. Кроме того, было показано, что тиолированные полимеры, такие как тиолированная гиалуроновая кислота и тиолированный хитозан, проявляют свойства заживления ран.